Aunque a menudo los seres humanos nos percibimos a nosotros mismos como seres únicos en el gran espectro de la vida, la ciencia nos revela una realidad más compleja: no lo somos tanto. A lo largo de este reportaje daremos respuesta a algunas cuestiones que nos habéis planteado y que os van a sorprender. Desde el impresionante genoma de un protozoo que nos deja, por decirlo de alguna manera, a la altura del betún, pasando por la importancia de las mutaciones genéticas, hasta llegar al potencial revolucionario de la tecnología CRISPR-Cas9. Todo ello tiene como protagonista al ADN (ácido desoxirribonucleico), una especie de libro de instrucciones microscópico que contiene todas las recetas que nos permiten desarrollarnos y, en definitiva, seguir vivos. Acompáñanos en este viaje de aprendizaje en el marco del Día mundial del ADN.
Las voces científicas de este reportaje
Lo cierto es que no. La cantidad de ADN no significa un indicador directo de la complejidad de un organismo. Aunque pueda parecer lógico pensar que un genoma más grande equivale a un organismo más complejo, la realidad, de nuevo, es mucho más enrevesada. "La complejidad de un organismo está más relacionada con la información contenida en su ADN y cómo esa información se traduce en funciones biológicas específicas. El ADN contiene los genes que codifican las proteínas y otras moléculas esenciales para la vida, pero también incluye secuencias regulatorias y estructurales que son cruciales para el funcionamiento celular", nos señala Raquel Almansa, investigadora del grupo Genómica médica.
3000 millones de nucleótidos contiene el genoma humano, pero "solo" algo menos de 20000 genes codifican proteínas
Para ilustrar esta situación, Almansa nos compara el genoma de una ameba con el de un ser humano. "Una ameba, en su fase haploide, tiene un genoma aproximadamente 90 veces más grande que un gameto humano en la misma fase. Sin embargo, la ameba es un organismo unicelular simple, mientras que los seres humanos somos organismos multicelulares extremadamente complejos".
Las comparaciones son odiosas: salimos perdiendo
Como señala la revista Pesquisa, somos apenas una especie más sobre la Tierra. Un protozoo, la Ameba dubia, posee un genoma con 670 mil millones de pares de bases, lo que es 220 veces más grande que el genoma humano. La conocida mosca de la fruta tiene más de 13 mil genes; el gusano Caenorhabditis elegans, 19 mil; incluso nuestros fieles amigos los perros cuentan con una mayor cantidad genómica. Y si pensabas que éramos únicos, vete desengañándote: los cromosomas del ser humano y del ratón común, por poner un ejemplo, presentan muchas similitudes.
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La diferencia clave aquí radica en cómo se utiliza la información genética. En las amebas, gran parte del ADN puede estar dedicado a funciones básicas de supervivencia, como el metabolismo y la reproducción, con menos regulación y especialización. En cambio, el genoma humano es altamente regulado y especializado, con genes específicos que controlan el desarrollo, la función cerebral y el sistema inmunológico, entre otros procesos complejos. "Los seres humanos tienen una red compleja de interacciones genéticas y epigenéticas que controlan la expresión génica en diferentes tejidos y etapas del desarrollo. Esta regulación permite una diversidad y adaptabilidad que van más allá de lo que podría sugerir simplemente el tamaño del genoma", nos explica.
Otro ejemplo interesante de un organismo con un genoma más grande que el humano es el trigo común. Estamos hablando de que, aproximadamente, su genoma es cinco veces más grande que el humano. Aunque el trigo es un organismo más simple en términos de estructura y funcionalidad comparado con los seres humanos, su genoma es significativamente más extenso debido a duplicaciones y repeticiones genéticas a lo largo de su evolución; incluso ha desarrollado sofisticados mecanismos para adaptarse a una amplia variedad de condiciones ambientales, de ahí que haya sido objeto de selección y mejora genética por parte de los científicos, lo que ha llevado a la diversificación de diferentes variedades adaptadas a diferentes climas y necesidades agrícolas. Ya en 2020 conocimos el Proyecto Genoma 10+, en el que científicos de varios países secuenciaron los genomas de 15 variedades de trigo de diferentes partes del mundo. Este avance ha permitido el desarrollo de variedades más resistentes, productivas y adaptadas a diferentes condiciones ambientales
El genoma del trigo es cinco veces más grande que el de un ser humano
Conoce al grupo de Raquel Almansa
En el laboratorio de Genómica medica tratan de conocer si la información genómica de una persona ayuda a explicar la patología que sufre. Para ello realizan extracciones de ADN de pacientes en los que se sospecha de una enfermedad genética rara o que presentan una sintomatología concreta, como es el dolor crónico en el COVID-persistente. En ese momento buscan marcadores genéticos o epigenéticos que se asocien a dichas enfermedades.
Quizá no lo sabías, todas las personas tenemos mutaciones en nuestro ADN, aunque la gran mayoría no producen un efecto visible o causan enfermedades. Muchas son neutras y no generan ninguna secuela gracias al código genético redundante que hay en nuestro cuerpo o a que ocurren en regiones no codificantes del ADN. Cuando hablamos de código genético nos referimos a la manera en que la información codificada en el ADN se traduce en proteínas. El término "redundante" en este contexto significa que múltiples codones (secuencia de tres nucleótidos) pueden codificar el mismo aminoácido. Por ejemplo, existen 64 codones posibles, pero solo 20 aminoácidos estándar que forman las proteínas. Esto significa que hay más codones disponibles que aminoácidos para codificar. Vamos, que tenemos de sobra. Esta redundancia proporciona una cierta flexibilidad y robustez al sistema genético, ya que los errores o mutaciones en la secuencia de ADN pueden no cambiar necesariamente la proteína resultante debido a este aspecto. De esta manera, un cambio en un nucleótido no afectará a la función de la proteína si el nuevo codón codifica el mismo aminoácido.
Pero, ¿por qué se producen mutaciones en nuestro ADN? "Las mutaciones pueden producirse por errores que ocurren cuando el ADN se copia a sí mismo. Esto es lo que conocemos como replicación", señala Inés Llinares, del grupo Splicing y susceptibilidad a cáncer. "Este proceso sirve para que cuando la célula se divida en dos, ambas células hijas reciban una copia de ADN y se garantice la transmisión precisa de la información genética y un correcto desarrollo molecular". Este no es el único origen de las mutaciones. Lara Sanoguera apunta a que también pueden aparecer cuando ciertos agentes infecciosos atacan nuestro cuerpo. Un ejemplo claro es el virus del papiloma humano (VPH), que integra en su ADN oncogenes, cuando la infección persiste. Esto causaría la interrupción de genes clave o la alteración de su expresión, lo que podría causar, en último término, la formación de células cancerosas. El tabaco, el alcohol y los alimentos ultraprocesados son otros de los causantes de estas mutaciones.
"Como decíamos, no todas las mutaciones son perjudiciales, de hecho, la mayoría de ellas no tienen ningún efecto sobre nuestro organismo, e incluso hay otras que tienen un efecto positivo sobre nuestro organismo y son las responsables de la evolución de los seres vivos. Es una pequeña proporción de las mutaciones presentes en el ADN las que deben preocuparnos, y que causantes de enfermedades genéticas como el cáncer", reconoce Sanoguera.
Resistencia al VIH: ejemplo de una mutación positiva
La mutación genética Delta 32 es un cambio en el gen CCR5 que elimina un segmento de 32 bases de ADN. Este cambio afecta cómo la proteína CCR5 se coloca en la superficie de las células. Como resultado, el virus del VIH no puede unirse a esta proteína y, por lo tanto, no puede infectar las células. En otras palabras, esta mutación hace que las personas sean naturalmente resistentes al VIH.
Por último, es importante remarcar que no todas las mutaciones son heredables. Únicamente, podrán trasmitirse de generación en generación aquellas que estén presentes en el ADN de las células reproductoras, es decir, en los óvulos y espermatozoides. Esto es lo que se conoce como mutación germinal. Aquellas mutaciones que estén localizadas en cualquier otra célula del cuerpo reciben el nombre de mutaciones somáticas y, por tanto, no se van a poder heredar.
No todas las mutaciones son heredables, solo aquellas presentes en las células reproductoras
Conoce al grupo de Llinares y Sanoguera
En el grupo de Splicing y susceptibilidad a cáncer, se utiliza ADN humano como molde para introducir mutaciones que pueden estar vinculadas al cáncer de mama y comprobar cuáles de ellas son capaces de desencadenar dicha enfermedad.
Para poder dar respuesta a esta cuestión debemos conocer la tecnología CRISPR-Cas9. Descubierta en la década de 1980, su aplicación como herramienta de edición genética revolucionaria comenzó a desarrollarse más ampliamente en la década de 2010. En 2012, las investigaciones lideradas por Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier demostraron la capacidad de CRISPR-Cas9 para editar el ADN de forma precisa y eficiente, lo que marcó un hito en el campo de la biología molecular y abrió nuevas posibilidades para la investigación genética y el tratamiento de enfermedades.
También debemos hablar del alicantino Francisco Juan Martínez Mojica como otra de las figuras fundamentales en el descubrimiento y la comprensión inicial de la tecnología CRISPR. Él fue quien identificó por primera vez las secuencias repetidas en el ADN de las bacterias que más tarde se conocerían como CRISPR (Repetidas Palindromas Cortas Agrupadas y Regularmente Espaciadas), acrónimo que acuñó el mismo. "Gracias a la tecnología CRISPR-Cas9, podemos hacer modificaciones muy precisas en el ADN. Esta herramienta de edición genética ha transformado la forma en que los científicos investigamos y manipulamos el genoma", señala María Jesús Esteban, del grupo Modificación genética dirigida. "Por ejemplo, somos capaces de silenciar la expresión de un gen concreto de forma completa utilizando la tecnología CRISPRi (CRISPR interference). Esto nos permite estudiar qué ocurre en una célula cuando dicho gen no se expresa, es decir, cuando no funciona. Esta técnica es fundamental para entender las funciones de los genes y su papel en diversas enfermedades".
Además, con CRISPR-Cas9, también se pueden realizar cambios más específicos en el ADN, como modificar una única base del ADN -lo que se conoce como edición de base-, para introducir en una célula una mutación vista en un paciente y poder estudiar su efecto. Esto es especialmente útil para modelar enfermedades genéticas y desarrollar terapias personalizadas. "En nuestro caso, modificamos el ADN de células en cultivo que tenemos en el laboratorio. Estas células modificadas nos proporcionan modelos experimentales para investigar enfermedades, probar nuevos tratamientos y avanzar en el conocimiento de la biología celular y molecular". Lluís Montoliu, investigador en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), señaló a Webconsultas que actualmente las aplicaciones biomédicas más prometedoras de CRISPR son las que se realizan fuera del cuerpo del paciente, conocidas como aplicaciones ex vivo. Estas aplicaciones se centran principalmente en la sangre y la piel, con un enfoque particular en la sangre.
En 2018, el Tribunal de Justicia de la Unión Europea (TJUE) dictaminó que los organismos obtenidos mediante técnicas de edición genética, como CRISPR-Cas9, deben ser regulados como organismos modificados genéticamente (OMG). Esto significa que los productos obtenidos con la ayuda de estas técnicas, están sujetos a las mismas regulaciones y evaluaciones de seguridad que los OMG tradicionales. Bajo el marco normativo europeo, cualquier organismo modificado genéticamente debe someterse a una evaluación de riesgo exhaustiva antes de su liberación al medio ambiente o su comercialización. Esta evaluación incluye la identificación de posibles riesgos para la salud humana y el medio ambiente, así como la evaluación de los posibles efectos no deseados en la biodiversidad y los ecosistemas. Además, la UE ha establecido directrices éticas para garantizar que la edición genética se utilice de manera responsable y con respeto a los principios éticos, como el bienestar animal y el respeto a la dignidad humana.
Conoce el grupo de María Jesús Esteban
En el grupo Modificación genética dirigida utilizan el ADN para generar vectores de expresión, que son secuencias de ADN circulares en las que introducen los genes que les interesa expresar y estudiar en nuestras células. Estos vectores son como un vehículo que emplean para que el gen que se quiere estudiar llegue hasta nuestras células. Por otro lado, también modifican el ADN de las células para estudiar el efecto que tiene en ellas la falta de un gen concreto o la presencia de mutaciones en ese gen.
Referencias
- Doležel, J., Kubaláková, M., Paux, E., Bartoš, J., & Feuillet, C. (2007). Chromosome-based genomics in the cereals. Chromosome Research, 15(1), 51-66. https://doi.org/10.1007/s10577-006-1106-x
- Rhie, A., McCarthy, S., Fédrigo, O., Damas, J., Formenti, G., Koren, S., Uliano-Silva, M., Chow, W., Fungtammasan, A., Kim, J., Lee, C., Ko, B. J., Chaisson, M., Gedman, G., Cantin, L., Thibaud‐Nissen, F., Haggerty, L., Bista, I., Smith, M., . . . Jarvis, E. D. (2021). Towards complete and error-free genome assemblies of all vertebrate species. Nature, 592(7856), 737-746. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03451-0